編者按：近年來，人工智能的深入發(fā)展助力生物醫(yī)學(xué)研究取得了重大突破?！癆I+生物醫(yī)藥”成為了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界都非常關(guān)注的熱門賽道。在后疫情時代， “AI+生物醫(yī)藥”能否保持強勁的發(fā)展態(tài)勢，又將面臨哪些機遇與挑戰(zhàn)？

在世界人工智能大會2022的上海生物計算論壇上，微軟杰出首席科學(xué)家、微軟研究院科學(xué)智能中心亞洲區(qū)負責(zé)人、微軟亞洲研究院副院長劉鐵巖與上海市生物醫(yī)藥促進中心副主任唐軍，華深智藥創(chuàng)始人兼CEO彭健展開了一場精彩的圓桌論壇。三位擁有交叉背景及行業(yè)視野的對話嘉賓分別從研究現(xiàn)狀、人才吸引、產(chǎn)業(yè)落地等多個角度對“AI+生物醫(yī)藥”進行了探討，并展望了該領(lǐng)域未來的發(fā)展藍圖，為觀眾帶來了一場賦有啟發(fā)的討論。

主持人：藥物設(shè)計領(lǐng)域已經(jīng)站在了新一輪爆發(fā)的起點，各種技術(shù)涌現(xiàn)，我們首先想請教一下幾位嘉賓，對于接下來領(lǐng)域內(nèi)大的技術(shù)發(fā)展有什么預(yù)測，是會呈現(xiàn)出一家獨大還是百花齊放的態(tài)勢？

彭?。?/strong>我們可以看到包括生物計算在內(nèi)的許多新技術(shù)在最近三到五年已經(jīng)涌現(xiàn)出來了，我個人判斷，未來一定是百花齊放的形式。

生物醫(yī)藥行業(yè)和傳統(tǒng)互聯(lián)網(wǎng)以及其他的產(chǎn)業(yè)還是有些區(qū)別的。生物醫(yī)藥行業(yè)是非常長的鏈條，制藥發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，從早期靶點到后面的發(fā)現(xiàn)，甚至到臨床實驗，每一個環(huán)節(jié)都是在整個產(chǎn)業(yè)鏈中非常有價值的部分。不管是從AI還是計算，甚至是從實驗或其他的角度來講，都必定在這個產(chǎn)業(yè)鏈的每一個環(huán)節(jié)中有非常多不同的貢獻。因此，我認為我們的行業(yè)在未來相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，會呈現(xiàn)出百花齊放的情況。

劉鐵巖：我非常同意彭健的說法。其實，藥物設(shè)計相關(guān)的研究本身就是一個非常廣譜且豐富的事情。從研究對象來講，我們有很豐富的藥物設(shè)計，比如小分子藥物、抗體藥、基因療法、PROTAC等，它們的原理與應(yīng)用場景都有很大的差異；從制藥的流程來看，從前端的靶點發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的篩選優(yōu)化，到后期ADMET的預(yù)測、甚至臨床效果的預(yù)測，各個環(huán)節(jié)都有各自獨特的技術(shù)挑戰(zhàn)。面對這樣非常豐富的研究場景，本來就應(yīng)該是百花齊放的狀態(tài)。

但如果我們審視一下今天的AI制藥領(lǐng)域，就會發(fā)現(xiàn)事實上里面還存在著一些問題。例如有一些扎堆的現(xiàn)象，卷到靶標蛋白的結(jié)構(gòu)預(yù)測或者結(jié)合力預(yù)測（binding affinity prediction）這些問題上。之所以會出現(xiàn)扎堆的現(xiàn)象，其中一部分原因是這些領(lǐng)域已經(jīng)有比較成熟的技術(shù)，比較容易獲取那些唾手可得的成果。大家沒有以一種長期主義的心態(tài)來思考如何構(gòu)建自己的技術(shù)壁壘。剛才彭健提到我們微軟研究院今年成立了科學(xué)智能中心，我們這個中心的目的是以更加長遠、更加基礎(chǔ)的視角來看待人工智能在整個科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，其中就包括AI制藥，希望能夠借由我們的努力引導(dǎo)大家以更長期的心態(tài)來看待這個領(lǐng)域的研究工作。

方向上應(yīng)該百花齊放，不過下沉到技術(shù)層面，我們還是可以看到一些趨勢的。首先，AlphaFold 2 的成功讓人們體會到了深度學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)、大模型、大計算所帶來的不同，而這種不同正是近年來人工智能領(lǐng)域發(fā)展的某種體現(xiàn)。比如，通過預(yù)訓(xùn)練大規(guī)模的基礎(chǔ)模型來實現(xiàn)AI學(xué)習(xí)的規(guī)模效應(yīng)，為豐富的下游任務(wù)提供有力的支撐，例如像微軟投資的GPT-3等都是非常優(yōu)秀的基礎(chǔ)模型。我們相信這種趨勢未來也會在生物醫(yī)藥領(lǐng)域進一步延展：比如，如何構(gòu)建更適合小分子通用表示的基礎(chǔ)模型，包括它的骨干結(jié)構(gòu)設(shè)計以及預(yù)訓(xùn)練的方法；如何有效地解決模型的泛化性和外推性，從而應(yīng)對生物醫(yī)藥領(lǐng)域里有效樣本不足和目標問題非常復(fù)雜這樣的一對矛盾。

其次，強化學(xué)習(xí)技術(shù)在藥物設(shè)計方面應(yīng)該會有很大的發(fā)揮空間，因為藥物設(shè)計本質(zhì)上就是一個搜索問題，各種屬性預(yù)測的深度學(xué)習(xí)模型扮演的就是價值函數(shù)的角色，而在這些價值函數(shù)的指導(dǎo)下，如何在巨大的分子空間中尋找到一個好的原子組合及其三維結(jié)構(gòu)，是需要一些巧妙的策略做支撐的，蠻力搜索是不可取的。

目前在深度學(xué)習(xí)和強化學(xué)習(xí)這兩個方面，人們還在大量使用著為傳統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)明的人工智能工具，針對制藥領(lǐng)域進行的特異化設(shè)計還非常不足，所以我個人認為在生物醫(yī)藥領(lǐng)域人工智能要走得路還非常遠。而這就需要我們計算機科學(xué)家和生物專家、化學(xué)制藥的專家密切合作。做一個大膽的預(yù)測，我們有可能需要5-10年的時間才能真正形成比較穩(wěn)定的技術(shù)路線，也可能再需要5-10年，我們才能夠?qū)χ扑幮袠I(yè)產(chǎn)生本質(zhì)的顛覆性的影響。

微軟杰出首席科學(xué)家、微軟研究院科學(xué)智能中心亞洲區(qū)負責(zé)人、微軟亞洲研究院副院長劉鐵巖

唐軍：人工智能技術(shù)可以運用到整個藥物從研發(fā)、中試到生產(chǎn)的所有關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，如人的免疫原性實驗，在研發(fā)蛋白藥物、抗體藥物等過程中，作為臨床前毒理試驗的重要內(nèi)容，必須完成。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)過程是從分子水平到細胞水平，然后到動物實驗，再到人體實驗。我們不能等到了人體實驗才考慮免疫原性，以前的做法是把人的免疫系統(tǒng)通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)放在小老鼠的模型上篩選藥物的免疫原性，但準確率和效率較低，尤其在大量候選藥物篩選的時候，工作量巨大，耗費的金錢成本也較多。

自從有了AI技術(shù)模擬抗原免疫原性篩選系統(tǒng)以后，工作量減少了很多，這樣我們的一些判斷就可以提前到侯選藥物的篩選階段，這個工作非常有意義，對醫(yī)藥行業(yè)也有非常大的支持。因為一個創(chuàng)新藥物要開發(fā)出來往往需要10年的時間，還需要數(shù)億美元的經(jīng)費。假如能在最前面的環(huán)節(jié)解決問題，那么花費和時間都會有所節(jié)省。這給生物醫(yī)藥行業(yè)帶來了顛覆性的改變。

另外，關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，我覺得也是非常有意義的。我們都知道氨基酸序列是肽或蛋白的一級結(jié)構(gòu)，很快就能測出來的，但是它的二級/三級結(jié)構(gòu)、空間結(jié)構(gòu)、折疊卻很難檢測，或者目前的檢測精度不夠。假如利用了AI技術(shù)，那么在蛋白藥物的設(shè)計和篩選方面會有很大的幫助。

上海市生物醫(yī)藥促進中心副主任唐軍

下面我從成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化的角度來談一下，AI和醫(yī)藥結(jié)合的產(chǎn)品是怎么從技術(shù)發(fā)展到新產(chǎn)品上市的，這期間大概會經(jīng)歷哪些比較難跨越的階段。

首先，在實驗室里發(fā)現(xiàn)一個技術(shù)，或者實驗室發(fā)明了一個新的檢測試劑或藥物，要轉(zhuǎn)化到工業(yè)化生產(chǎn)條件下進行生產(chǎn)制造，這就是一個難點。因為這里面要考慮質(zhì)量的控制、成本的控制，以及中式放大產(chǎn)業(yè)技術(shù)條件的篩選，但是實驗室里的科學(xué)家對這些是沒有概念的，那么就需要工業(yè)界的專家進行指導(dǎo)。其次，新藥從研發(fā)到上市最主要的一環(huán)就是需要大量的經(jīng)費和時間投入，那么長久的、持續(xù)的股權(quán)融資就非常重要。第三，在新產(chǎn)品注冊規(guī)劃方面也會比較困難。因為藥物和醫(yī)療器械的監(jiān)管非常嚴格，細分領(lǐng)域的技術(shù)指導(dǎo)原則都非常細致，所以我們需要有藥物注冊專家，或者器械注冊專家?guī)椭崆耙?guī)劃。尤其是準備開發(fā)哪些種類新藥、診斷試劑、或者做疫苗，所以一開始就要規(guī)劃好。再者，最難的是人體實驗，人體實驗還需要臨床資源、GCP機構(gòu)和醫(yī)生大量的配合。臨床實驗完成以后，上市銷售也比較困難，創(chuàng)新藥要努力開拓市場，仿制藥要想辦法搶占原研藥的市場，所以還需要銷售專家、醫(yī)保系統(tǒng)、定價系統(tǒng)和政府相關(guān)部門協(xié)調(diào)、合作，完成上市。

劉鐵巖：唐主任剛才講得非常好，向我們闡述了從技術(shù)研發(fā)到成果落地一系列的環(huán)節(jié)，其中也提到了鴻溝的問題，對此，我想稍微做點補充，尤其是從AI的角度來說一說我看到的鴻溝是什么樣子的。

現(xiàn)在，很多從事AI制藥的人都在走一條“捷徑”，比如錨定已有的基準數(shù)據(jù)集或者一些公開的比賽（常見的如藥物-靶標相互作用、藥物-藥物相互作用等），然后在這些任務(wù)上進行模型調(diào)優(yōu)，以期獲得SOTA結(jié)果。因為一旦有了這樣的結(jié)果就有機會發(fā)表論文、進行宣傳，甚至獲得資本的關(guān)注、實現(xiàn)研究的產(chǎn)業(yè)化。

但是這樣的技術(shù)研發(fā)路徑是正確的嗎？是否存在問題呢？

首先，我們注意到這些基準數(shù)據(jù)集很難反映藥物設(shè)計的全貌和豐富的場景，它們只覆蓋了其中的部分環(huán)節(jié)。所以如何構(gòu)建更加多樣化、更加可信的數(shù)據(jù)集，其實非常重要。像蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域做得就很好，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一旦解析出來以后，大家都愿意放到PDB這樣的公開數(shù)據(jù)庫里。但是在醫(yī)藥領(lǐng)域，藥物研發(fā)過程中的數(shù)據(jù)多是藥廠私有的，是不拿出來公開的，這不利于學(xué)術(shù)界從事相關(guān)的研究工作。

其次，如果AI從業(yè)者針對有限已知的數(shù)據(jù)集，面對單一的評價指標只是不斷調(diào)優(yōu)，而不是思考模型在目標應(yīng)用上是否存在著本質(zhì)的設(shè)計缺陷，不去解決深層次的問題，那么我們很難保證學(xué)到的AI模型可以在新藥研發(fā)領(lǐng)域有很好的表現(xiàn)。我們絕對不能天真地認為，只要手里拿著AI的大錘到處敲一敲就可以顛覆制藥行業(yè)。想要實現(xiàn)AI+醫(yī)藥就需要跨領(lǐng)域的專家合作，也需要AI從業(yè)者不斷提高自己的修養(yǎng)，把相關(guān)領(lǐng)域知識消化吸收。

我另外還有一個觀點想跟大家分享：如果我們站在AI的角度來看待藥物發(fā)現(xiàn)，其實藥物發(fā)現(xiàn)并不是典型的人工智能問題。為什么這么講呢？藥物發(fā)現(xiàn)的目標是所找到的最好的藥物要足夠有效，而不是要求整個藥物篩選流程里所有的候選藥物在期望意義上都有效。這一點和我們經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)是非常不同的。另外，制藥問題對AI模型的分辨率要求非常高，要細致到能夠捕捉到關(guān)鍵蛋白的突變信息，而不是像多數(shù)已有的AI模型那樣有很強的光滑性假設(shè)。

最后，剛才唐主任也提到了不管我們前期做什么樣的預(yù)研，最后都需要嚴苛的臨床實驗過程。目前AI制藥的研究主要集中在臨床之前（preclinical），尚未打通整個藥物研發(fā)的閉環(huán)。當(dāng)然，一部分原因也是由于臨床階段數(shù)據(jù)更難獲得，問題更加復(fù)雜，更不可控，對已有的人工智能技術(shù)會造成非常大的挑戰(zhàn)。因此很多用計算方法或者人工智能找到的候選藥物，都折戟在了臨床的階段。

彭?。?/strong>非常感謝劉鐵巖老師和唐主任的分享！唐主任主要從產(chǎn)業(yè)的角度講述了技術(shù)到底是怎么落地的，這里面有許多的困難需要克服，要促成一個成功的技術(shù)轉(zhuǎn)化甚至落地，中間不僅僅需要AI和技術(shù)層面的提升，也包括政府和產(chǎn)業(yè)的聯(lián)動，才能使真正的技術(shù)從早期的研發(fā)到最終的成果落地持續(xù)貫穿。剛才劉鐵巖老師也給了我們很好的建議，特別是面向AI+醫(yī)藥領(lǐng)域的研究者和創(chuàng)業(yè)者，怎么能夠更好地利用AI去解決一些真正的現(xiàn)實問題。

華深智藥創(chuàng)始人兼CEO彭健 華深智藥創(chuàng)始人兼CEO彭健

我原來也是在學(xué)術(shù)界，去年回國創(chuàng)立了華深智藥公司，我可以從創(chuàng)業(yè)者的身份跟大家分享一下我這一年來的感受。像唐主任說的，我們真正要去做一家公司，想要落地AI技術(shù)，這不僅僅是學(xué)術(shù)界要做的事情。前面談到的免疫原性的例子，不管是做核酸藥，還是蛋白藥，它的流程都非常長，當(dāng)我們把早期的工作做了以后，后面還有很多關(guān)于生產(chǎn)等各方面的評估。

2012年以前基本上是以單抗為主，當(dāng)時做抗體藥物的時候，大家其實不考慮這些因素，因為那時的技術(shù)還不夠發(fā)達，大家通常想的是只要能夠找到結(jié)合的就可以了，后面有什么問題后面再去解決。如果大家去看2013年以后上市的藥物就會發(fā)現(xiàn)，它們和過去的抗體藥物有很大的不同——大家會把后面的生產(chǎn)、驗證、臨床逐漸早期化。這樣，很早的時候我們就能夠把分子找到，從而滿足一些我們想要的性質(zhì)，制藥成功率就會大大提高。這一年我也看了許多的例子，也和很多的專家討論過，大家現(xiàn)在認為成功率是最為重要的，一旦前面早期的決策做錯了，后期的時間成本和資金成本都是不可估量的。當(dāng)然，提高效率、提高精度是很重要的。但是很多時候我們需要從產(chǎn)業(yè)鏈條的角度思考這個問題，就是能夠把重要的信息很早地注入在AI算法里，使得AI算法在設(shè)計做預(yù)測的時候就能起到重要的作用。

這一年我從產(chǎn)業(yè)界學(xué)到了很多，比如看問題更綜合。在學(xué)術(shù)界討論的問題有時候就只考慮成本、精度、計算速度等等，但后來我們逐漸意識到在藥物研發(fā)的過程中有非常多的參數(shù)要同時考慮。而且從做產(chǎn)業(yè)的角度而言也是一個很復(fù)雜的過程，包括資本的運作、政策的扶持等等。

唐軍：像彭教授這樣的科學(xué)家，如果想來上海創(chuàng)業(yè)，目前是一個非常好的時機。上海關(guān)于產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展方面剛剛出臺了一些新的政策。其中，對創(chuàng)新藥物、創(chuàng)新器械、國外注冊的藥物器械等每個環(huán)節(jié)，都有相應(yīng)的政策支持。此外，上海還提出了“1+5+X”的產(chǎn)業(yè)園區(qū)新政策。“1”是張江核心區(qū)，“5”是臨港、奉賢、寶山、金山、閔行幾個大的生物醫(yī)藥基地；“X”指的是很多細分領(lǐng)域的園區(qū)，像浦江鎮(zhèn)的基因谷、張江細胞治療產(chǎn)業(yè)基地等。很多細分的產(chǎn)業(yè)園區(qū)我們都制定了相應(yīng)的產(chǎn)業(yè)政策，包括土地規(guī)劃、資金支持、人才服務(wù)、子女教育等保障都做了相關(guān)的政策和規(guī)定。每個園區(qū)也都跟資本聯(lián)合，搞了產(chǎn)業(yè)支持資金。在這里我也呼吁一下，如果一些科學(xué)家想創(chuàng)業(yè)，我想現(xiàn)在是最好的時機，政府也是大力支持的。特別是AI與生物醫(yī)藥的結(jié)合，對于生物醫(yī)藥我們專門做了關(guān)于數(shù)字化轉(zhuǎn)型的細分支持政策。

生物醫(yī)藥和AI實際上都是屬于比較前沿和比較尖端的交叉學(xué)科，都需要頂尖的人才，最后想請問兩位科學(xué)家，在交叉學(xué)科方面有沒有什么經(jīng)驗可以分享。

活動現(xiàn)場

劉鐵巖：就像唐主任說的，AI和生物現(xiàn)在可能是整個學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界發(fā)展最快的領(lǐng)域，它們的結(jié)合還會涉及到物理、化學(xué)、數(shù)學(xué)等其他的支撐學(xué)科?？鐚W(xué)科的交流和融合從來都不是一件容易的事情，甚至不同學(xué)科詞匯的差異不亞于不同語言之間的差異。

我想從兩方面討論一下跨界合作，或者是跨領(lǐng)域研發(fā)這件事。

首先，我們要構(gòu)建一支高效且多樣化的團隊。比如我們在微軟研究院組建科學(xué)智能團隊的時候，非常強調(diào)要招三類人：第一是頂級的人工智能科學(xué)家、第二是一流的自然科學(xué)家、第三是有豐富跨界合作經(jīng)驗的人才作為粘合劑。這里，我想著重強調(diào)一下頂級人工智能科學(xué)家和頂級自然科學(xué)家的重要性：沒有一流的自然科學(xué)家，我們很難提出真正的一流問題；沒有世界頂級的AI科學(xué)家，我們就沒有能力和魄力去顛覆性地創(chuàng)造新的人工智能算法和工具，只靠拿來主義和魔改是沒有辦法構(gòu)筑真正的技術(shù)壁壘的。

另外，如果兩個不同學(xué)科的團隊進行跨界合作時，那么雙方都必須要有敬畏之心。AI科學(xué)家和自然科學(xué)家不是生產(chǎn)者與消費者的關(guān)系、不是運動員與裁判員的關(guān)系，而是隊友、合伙人，是一個團隊。大家要攜手共創(chuàng)，有充分的互信，而不是相互揣測、相互試探、甚至相互鄙視。這一點說起來容易做起來難，大家需要突破一定的固有思維模式的，要有成長型思維。在微軟，我們非常重視成長型思維，鼓勵不斷突破自己的知識局限，樂于學(xué)習(xí)新知識，勇于踏入新領(lǐng)域，不斷刷新自己的知識瓶頸。

未來AI制藥一定是跨界融合、蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，也希望在這個過程中，大家能夠不斷地做探索，通過求同存異讓不同背景的人能夠在一起共同把這個領(lǐng)域發(fā)展好。

彭?。?/strong>我最后從人才培養(yǎng)的角度來談一談。剛才劉鐵巖老師也說了，我們有很好的自然科學(xué)家和人工智能的專家，也需要位于交叉點的人才，但同時接受兩邊訓(xùn)練的人才其實是比較稀缺的。他要能夠同時理解AI技術(shù)，同時又對自然科學(xué)，像藥物發(fā)現(xiàn)、生物學(xué)、化學(xué)有著非常深入的了解，這種人才非常少。之前我們各個高校的學(xué)科邊界設(shè)立得過于明顯，但很多世界頂級的學(xué)校都是鼓勵學(xué)生選修其他學(xué)科的專業(yè)。我想，要從本質(zhì)上解決交叉學(xué)科人才的問題，在教育、人才培養(yǎng)方面也需要更多的創(chuàng)新。

主持人：非常感謝三位嘉賓的分享，作為新興的科研領(lǐng)域，生物計算需要跨學(xué)科、跨行業(yè)、跨產(chǎn)業(yè)部門的溝通與合作。就像剛才三位嘉賓分享的那樣，這也代表了未來科技和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向。